CRISPR лечение рака

Впервые я написал о CRISPR здесь в 2017 году. Мы привыкли к медицинским преувеличениям и ажиотажам, которые не оправдываются, но в то время я охарактеризовал CRISPR как имеющий законные основания для медицинского вмешательства, меняющего правила игры.

Эта технология еще только зарождается, но прогресс идет быстро. Недавнее исследование CRISPR в лечении рака дает хорошее представление о том, насколько полезной может быть эта технология.

Для краткого обзора CRISPR расшифровывается как Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Это технология, заимствованная у определенных бактерий, которые используют эту технологию как часть своего иммунного ответа на вирусы.

Исследователи поняли, что мы можем использовать CRISPR для генной инженерии — чтобы вырезать или вставить ДНК в нужное место в геноме. Фермент Cas9 разрезает ДНК, а часть CRISPR содержит нацеленную последовательность, которая связывается с желаемым участком ДНК, а также включает последовательность, которую вы хотите вставить.

Это называется системой CRISPR-Cas9. Отмечу, что есть и другие ферменты, которые также можно использовать, но на данный момент наиболее распространенным является Cas9.

Эта технология имеет множество применений, наиболее очевидными из которых являются генетические исследования и генная инженерия. Система CRISPR-Cas9 быстрая, простая и дешевая, что позволяет использовать ее во многих исследовательских лабораториях, обещая ускорить темпы генетических исследований.

Остается неизвестным, как эта технология будет применяться в медицине. Возможно, наиболее очевидным из таких приложений является исправление генетических ошибок, но есть несколько ограничивающих факторов. Один из них — это нецелевые изменения.

Как часто CRISPR нацеливается не на ту часть ДНК? Это вызывает беспокойство, но исследователи быстро выясняют, как минимизировать нецелевые эффекты и как изменить скорость на точность.

Еще одним ограничивающим фактором является попадание CRISPR-Cas9 в живые клетки, но только в те клетки, которые вам нужны. Это была проблема, которую пытались решить текущее исследование, и это действительно новая технология, которую они вводят.

Если бы мы могли внедрить CRISPR, например, только в раковые клетки, мы могли бы использовать его для уничтожения этих раковых клеток, оставляя только здоровые клетки.

Существующие системы нацеливания, используемые для доставки химиотерапии в раковые клетки, не могут справиться с CRISPR-Cas9 большого размера и имеют ограниченную проницаемость — они не проникают в достаточное количество раковых клеток-мишеней.

Их решение заключалось в использовании липидных наночастиц. Пишут:

Липидные наночастицы (LNP) — это клинически одобренные системы доставки невирусных нуклеиновых кислот, способные доставлять потенциально такие большие полезные нагрузки. Катионные ионизируемые липиды являются ключевым компонентом LNP, который обеспечивает эффективную инкапсуляцию нуклеиновых кислот, доставку в клетки и высвобождение эндосом.

Им пришлось модифицировать LNP, чтобы доставлять молекулу большего размера и иметь возможность доставлять полезную нагрузку во многие различные типы тканей. Сам CRISPR нацелен на гены выживания опухоли.

Нарушение этих генов должно привести к тому, что раковая клетка, по крайней мере, прекратит репликацию, а также, надеюсь, умрет и подвергнется апоптозу. Чтобы изучить свою новую систему доставки LNP с CRISPR-Cas9, нацеленную на гены выживания опухоли, они изучают глиобластому и рак яичников на мышах. То, что они нашли, было очень обнадеживающим.

Глиобластома — самая агрессивная форма рака мозга, средняя выживаемость которой составляет около 15 месяцев. Этот рак оказался очень устойчивым к лечению химиотерапией и лучевой терапией и не поддается хирургическому лечению из-за того, что он проникает по всему мозгу.

По этой причине исследователи намеренно выбрали глиобластому. Они выполнили однократную инъекцию LNP с полезной нагрузкой CRISPR-Cas9 в мозг мышей с глиобластомой. Найдено:

… до ~ 70% редактирования генов in vivo, что вызывает апоптоз опухолевых клеток, подавляет рост опухоли на 50% и увеличивает выживаемость на 30%.

Если это применимо к людям, это впечатляющий результат. Это не лекарство, как все новые противораковые препараты, но оно внесет значительный вклад в неуклонно увеличивающуюся выживаемость больных раком.

Они также изучили рак яичников и обнаружили:

Внутрибрюшинные инъекции sgPLK1-cLNP, нацеленных на EGFR, вызывали их избирательное поглощение диссеминированными опухолями яичников, позволяя редактировать до ~ 80% генов in vivo, подавляя рост опухоли и увеличивая выживаемость на 80% .

Это еще более впечатляет. Конечно, я должен подчеркнуть, что это было исследование на мышах, а не на людях. Это также первое исследование этой технологии, которое необходимо воспроизвести и расширить. Но насколько значительны эти результаты, трудно переоценить. Они показывают потенциал комбинации LNP для доставки CRISPR-Cas9 в клетки-мишени.

Далее они планируют протестировать этот подход на раке, передающемся через кровь. Надеюсь, они смогут продолжить настройку технологии, чтобы получить дальнейшее поглощение в целевых клетках.

Исследование также показало, что система LNP безопасна и не вызывает иммунного ответа хозяина. Кроме того, поскольку лечение само по себе не является химиотерапией, в целом побочные эффекты были минимальными, и нет никаких ожиданий, что опухоль сможет развить резистентность.

Развитие резистентности к каждому раунду химиотерапии является одним из самых серьезных ограничивающих факторов в целевой химиотерапии, но сопротивление нарезке ДНК отсутствует.

Исследователи также подчеркивают, что эта система LNP, доставляющая CRISPR-Cas9, не специфична для типа рака или самого рака. Как только базовая технология будет усовершенствована, ее можно будет применить к другим типам клеток.

Его можно использовать, например, для борьбы с инфекционными организмами. Я могу предположить, что бактериальный сепсис (инфекция крови) может быть вероятным применением.

Короче говоря, это невероятно многообещающий новый подход к лечению рака, включая наихудшие типы солидных опухолей, у которых в настоящее время плохой прогноз.

Однако, чтобы уравновесить шумиху, мы должны помнить, что существует множество клинических исследований между этим потенциальным лечением и его использованием на реальных пациентах в клинике.

Пройдут годы, прежде чем эти методы лечения получат одобрение, и это если все пойдет хорошо.

Но я думаю, что велика вероятность того, что это или что-то в этом роде в конечном итоге будет использовано для лечения рака. Он представляет собой новую парадигму лечения, которая будет дополнять существующие методы лечения и может значительно улучшить выживаемость при многих типах рака.